מספר עשורים לאחר מכן, בשנת 539 לפנה"ס, הורשו יהודי בבל תחת האימפריה הפרסית לחזור לארץ ישראל (שיבת ציון), וזאת הודות להצהרת כורש. עם זאת העדיפו יהודים רבים להישאר בבבל מסיבות כלכליות, ורק חלק מועט אכן עלה לארץ ישראל. בשנים שלאחר מכן אירעו עליות נוספות מבבל לארץ ישראל, בראשותם של זרובבל, עזרא ונחמיה, אך עדיין מרבית הקהילה היהודית נשארה בבבל.

בתקופת בית המקדש השני, המשיכה הקהילה היהודית בבבל לשגשג - הרחק מהסערות שפגעו בארץ ישראל. מחורבן בית המקדש השני בשנת70 לספירה, גדל היישוב היהודי וקלט אלפי פליטים מיהודה. תחת שלטון האימפריה הפרתית נהנו היהודים משוויון זכויות וקבלו רשות לנהל את עיניינהם בעצמם. בראשית המאה הראשונה אף הייתה ממלכה יהודית בנהרדעא. בשנים הללו, תחת התנאים הנוחים יחסית בבבל שגשגו חיי הרוח של האומה ופרח בה הלימוד התורני, ובתקופת האמוראים (מחתימת המשנה במאה השלישית ועד לסוף המאה החמישית לספירה) נכתבה בה אחת היצירות המרכזיות של העם היהודי - התלמוד הבבלי, המסכם דיונים הלכתיים ואגדתיים שנערכו בישיבות המפוארות של בבל - ישיבת סורא, ישיבת פומבדיתא, ישיבת נהרדעא ועוד.

אחד מהגורמים ליציבות של הקהילה היהודית בבבל, הייתה העובדה שהאזור נשלט מהמאה השלישית לספירה ואילך על ידי האימפריה הסאסאניתהפרסית, שמנעה את ניסיונות הפלישה של הביזנטים והערבים, ונתנה אוטונומיה דתית ותרבותית ליהודים תחת שלטונה, ונתנה מקום מבטחים עבור יהודי ארץ ישראל הנרדפים, ובעיקר לאחר שהאימפריה הביזנטית סגרה את הסנהדרין בשנת 363 לספירה, ורבים מיהודי ארץ ישראל נמלטו ממנה.

אחרי חתימת התלמוד, המשיכה היצירה התורנית בבבל לפרוח בראשותם של הסבוראים, ולאחריהם הגאונים, שיצרו ושכללו צורה חדשה של ספרות הלכתית הנקראת ספרות השו"ת, המבטאת את עלייתם של מרכזי תורה במקומות נוספים, כגון ספרד.

ראש הקהילה היהודית בבבל, שהיה מוכר כנציג היהודים על ידי השלטונות הפרסיים, נקרא בשם "ראש הגולה" (בארמית: 'ריש גלותא').