מתוך WDDTY VOL 17 NO 9 דצמבר 2006 לפני גילוי האנטיביוטיקה והשימוש הנרחב בה, בכל עולם טיפלו בדלקות חיידקיות באמצעות בקטריופאג'ים – נגיפים התוקפים חיידקים. היום ייתכן כי תרופה מיוחדת זו תחזור לשימוש בעולם המערבי. בעולם כולו הופכת עמידותם של חיידקים לאנטיביוטיקה לבעיה רפואית חמורה, ומתעורר הפחד מפני חזרת העולם לתקופה "הקדם-אנטיביוטית" כאשר לא ניתן היה לטפל במחלות ומגפות רבות. לחברות התרופות אין הרבה להציע לפתרון הבעיה, אך באופק מזדמן פתרון בצורת נגיפים מזעריים טורפי חיידקים , הנקראים 'בקטריופאג'ים'. בקטריופאג'ים או 'פאג'ים', כפי שניתן לכנותם בקיצור, מהווים קבוצת נגיפים ספציפיים מאוד ושונים מנגיפים של חיות וצמחים, התוקפים חיידקים. לפאג'ים יכול להיות מחזור חיים ליטי או ליזוגני, אך הפאג'ים הליטים – אשר מסוגלים להתרבות במהירות בתוך תא החיידק ולגרום להתמוססותו – הם אלה אשר עשויים לספק אלטרנטיבה מבטיחה לאנטיביוטיקה. ייתכן כי הטיפול בפאג'ים - השימוש בפאג'ים ליטיים כדי לטפל במחלות חיידקיות – נראה חדשני, אך למעשה זהו תחייתו של טיפול נושן. לפני יותר ממאה שנה דיווח הבקטריולוג הבריטי, ארנסט הנקין, כי למי הגנגס והיומה בהודו תכונות אנטי-חיידקיות, אשר מצביעות על כך, כי חומר בלתי מזוהה אחראי לתופעה של הגבלת התפשטותה של מגפת הכולרה. אכן, עם הזמן אושר כי בנהרות רבים עם זיהום צואתי קיימים גורמים קוטלי חיידקים דומים. המיקרוביולוגים פרדריק טוורט (Frederick Twort) ופליקס דהרל (Felix de Herelle) תיארו, ללא תלות אחד בשני ובפער של שנתיים ביניהם (1915-1917), ישויות אשר ניתן לסנן אותן והמסוגלות להשמיד תרבויות של חיידקים. אמנם, היה זה דהרל אשר כינה אותם 'בקטריופאג'ים' ואשר המשיך לחקור את יכולתם לשמש כגורם טיפולי. (Antimicrob Agents Chermother, 2001;649-59) במשך השנים ובעקבות הגילוי הראשון, מחקר הפאג'ים קיבל תנופה בעולם כולו. הדיווח הראשון על טיפול מוצלח בעזרת פאג'ים פורסם על ידי ר. ברייונוג (R. Buynoghe) ו יי. מייסין (J. Maisin) בשנת 1921. הם השתמשו בפאג'ים לטיפול בדלקות עור אשר נגרמו על ידי סטאפילוקוקים. (Compt Rend Soc Biol, 1921;85:1120-1) בסוף שנות ה-20 פתחו חברות מסחריות בצרפת וארה"ב את השוק לרכישת תרופות על בסיס פאג'ים. אכן, השתמשו בפאג'ים לטיפול במגוון מחלות כולל דיזנטריה, כולרה, טיפואיד ודלקות בדרכי השתן. היו מקרים, שבהם זילפו את הפאג'ים ישר לתוך פצע פתוח. במקרים אחרים ניתנו הפאג'ים דרך הפה, בזריקות, בריסוס או באמצעות חוקן. משנת 1917 עד 1956 התפרסמו בסביבות 800 מאמרים על נושא הפאג'ים.אמנם, הניסויים סבלו ממתודולוגיה לקויה וההתייחסות לעבודה הנרחבת של 'דהרל' הייתה מועטה. בשנת 1931 סיכמה הועדה לרוקחות ולכימיה של האיגוד הרפואי האמריקאי כי "השימוש בבקטריופאג'ים אינו חד משמעי" Biotechnol Dev Monitor, 1999;3:14-7)). לכן, עם הופעתה של האנטיביוטיקה בשנות ה-40 הפסיקו את השימוש בפאג'ים כאמצעי טיפולי בעולם המערבי. אמנם, במזרח אירופה ומה שהיה פעם ברית המועצות המשיך הטיפול באמצעות פאג'ים לפרוח. המכון הבקטריופאג'י, מיקרוביולוגי ווירולוגי בטביליסי, גרוזיה, נוסד בשנת 1923, ובשנת ה-50 הוא שימש כמרכז העיקרי למחקר הבקטריופאג'י. אלפי חיידקים פאתוגניים והפאג'ים התואמים שלהם נחקרו בו. היום, בגרוזיה, הטיפול בפאג'ים הוא חלק מטיפול סטנדרטי, במיוחד ברפואת ילדים, בכירורגיה ובטיפול בכוויות. משתמשים בפאג'ים בלבד או בשילובם עם אנטיביוטיקה כימית נגד דלקות ראשוניות או דלקות כתוצאה משהות בבית-חולים, כטיפול מונע באזור החיתוך לפני ניתוח וכאמצעי חיטוי בחדר הניתוח ( (Biotechnol Dev Monitor, 1999;39:14-7 . הטיפול הפאג'י בפעולה תופעת העמידות לאנטיביוטיקה מהווה איום גובר על הטיפולים הסטנדרטיים נגד דלקות חיידקיות, ולכן מופנית תשומת לב גוברת לטיפולים בפאג'ים בעולם המערבי. חברות ביו-טכנולוגיות רבות קמות בארה"ב במטרה מוגדרת לפתח טיפולים מבוססים על בקטריופאג'ים, ורבות מחברות אלה מסתמכות על עבודתם של מומחים ממזרח אירופה. אך, מה בדיוק מידת יעילותם של נגיפים אלה, וחשוב מכך, האם הם בטוחים? קיים דווח מפורט – שפורסם בשבעה כתבי-עת – מהמכון לאימונולוגיה ולטיפולים ניסויים בוורוקלאו (Wroclaw) פולין (Science, 2002; 298: 728-31), על יעילותם של פאג'ים נגד דלקות אצל בני אדם, אשר נגרמו על ידי פאתוגנים חיידקיים רבים. בסך-הכול טופלו 550 חולים עם ספטיקאמיה חיידקית (bacterial septicaemia) באמצעות פאג'ים או דרך הפה או באופן מקומי למשך תקופה של שבוע 1עד 16 שבועות. טווח הגילאים נע מגיל שנה עד גיל 86. שיעור ההצלחה הגיע ל 92% ואפילו גבוה יותר (94% אצל מי שלא הושפע מהטיפול האנטיביוטי (518 חולים). אמנם, לניסוי זה היה חיסרון אחד. לא נכללו קבוצות בקרה בתכנונו (Antimicrob Agents Chemother, 2001;45:649-59) . סיקור הנתונים של יותר מ 1300 חולים אשר סבלו מדלקות חיידקיות עמידות בפני תרופות רבות – מתרופות נגד אוטיטיס ועד למנינגיטיס – חשף תוצאות חיוביות דומות: 86% החלימו באופן מוחלט (השמדת טוטלית של החיידק) לאחר הטיפול בפאג'ים. במקרים רבים נוצרה הגנה מוגברת נגד דלקות חיידקיות ווירליות בהמשך, דבר המצביע על "שדרוג של התגובה החיסונית" (Arch Immunol Ther Exp, 2000;48:547-51) . ייתכן שזאת הסיבה להצלחה של הטיפולים הפאג'יים במקרים של דלקות חיידקיות אצל חולי סרטן, שסבלו ממערכת חיסונית מוחלשת (Clin Appl Immunol Rev, 2201; 1:131). מחקר רוסי המתייחס ל131 חולי סרטן עם דלקות כתוצאה מניתוח, מראה תוצאות חיוביות אצל 82% מתוך אלה שטופלו בפאג'ים לעומת 61% אצל אלה שקבלו רק אנטיביוטיקה (Sov Med, 1989; 6:23-6). מחקרים רוסיים קליניים אחרים מראים כי לפאג'ים הייתה השפעה חיובית במקרים של דלקת של סטאפילוקוקים בריאות, של פסאודומונס במקרים של סיסטיס פיברוסיס, דלקות עיניים, ספסיס אצל יילודים ודלקת בדרכי השתן לאחר ניתוח (Antimicrob Agents Chemother; 2001, 45: 649-59). מחקר נרחב, אשר כלל 30.000 ילדים, גילה כי שיעור מקרי הדיזנטריה אצל ילדים אשר טופלו בפלצבו היה פי 3.8 לעומת אלה שטופלו בפאג'ים של שיגלה (Antimicrob Agents chemother 2001; 45:649-59). אמנם, חלק ניכר ממחקר זה, אשר בוצע במדינות במזרח אירופיות, נחשב בלתי מספק על-פי סטנדרטים מערביים. חסרים ניסויים עם קבוצות בקרה והמידע אינו מספיק כדי להעריך בקפדנות את מסקנות המחברים. אך היום מתקדם המחקר בעולם המערבי. ניסויים רבים ומבטיחים נערכו בבריטניה וארה"ב. לדוגמה, מדען בריטי ערך סדרת ניסויים לפני שהשתמש בפאג'ים לטיפול בכוויות דלקתיות. הוא השתמש בחזירי-ים וגילה כי ניתן למנוע דחייה של השתלת עור על ידי טיפול מקדים בפאג'ים נגד פסאודומונס ארוגינוסה (Pseudomonas aeruginosa) (Burns, 1994; 20: 209-211). חוקרים באוניברסיטת פלורידה השתמשו בפאג'ים כדי לתת טיפול יעיל לעכברים שסבלו מדלקת של ויבריו וולניפיקוס (Vibrio vulnificus), חיידק גראם-שלילי, אשר מדביק צדפות המסננות את מזונן, וגורם לספטיקאמיה חמורה (Infect Immun, 2002; 70: 6251-62). עד היום לא נערכו ניסויים בבני אדם, אך לאחרונה נערך בשוויץ ניסוי אקראי ועיוור- כפול עם קבוצת פלצבו לביקורת, כדי לבדוק אם לטיפול יש השפעות מזיקות. התוצאות הראו כי אף אחד מ15 המתנדבים המעורבים לא חווה כל אירוע של התנגדות לטיפול בפאג'ים (Antimicrob Agents Chemother, 2005; 49: 2874-8). ממשיכים את המחקר בתקווה לבטל את היחס השלילי לטיפול באמצעות פאג'ים . שואפים גם לסגור את הפערים בהבנה שלנו וללמוד כיצד פועלים הפאג'ים. ייתכן כי עוד יעבור זמן רב, עד שייכתב המרשם הראשון לכדורי פאג'ים, אך רוב המומחים מאמינים, כי לאור האיום הגובר של עמידות לאנטיביוטיקה, הטיפול בפאג'ים ימצא בסופו של דבר את הנישה שלו ברפואה המודרנית המערבית. עד כמה נגיפים אלה בטוחים? לאורך ההיסטוריה של שימוש בפאג'ים בבני אדם ניתנה התרופה דרך הפה, באופן מקומי, כגלולה או כנוזל, באמצעות שטיפה, כמשחה בקומפרסים ודרך הוריד, ולמעשה לא דווח על שום מקרה של הסתבכות חמורה. (Antimicrob Agents chemother, 2001; 45: 649-59). הפאג'ים תוקפים אוכלוסיות של חיידקים ספציפיים, ונראה כי הם אינם מהווים סיכון לשום דבר חוץ מהחיידק המארח הספציפי שלהם. הם אינם יכולים לגרום לדלקת אצל בני אדם. בארה"ב משתמשים בפאג'ים, ללא תופעות לווי, כדי לאזן את תפקודה של מערכת החיסון אצל חולים הסובלים ממחסור באדנוסין-דאמינייז (adenosine-deaminase) (Blood, 1992; 80: 1163-40), וכדי לנתח את חשיבותן של מולקולות קשורות לפני השטח של התא בבואנו לאזן את תגובותיה של מערכת החיסון אצל בני-אדם (Clin Immunol Immunapathol, 1993; 67: S33-40). במחקר השני הוזרקו הפאג'ים לוריד של מתנדבים בריאים, ולא התגלתה התנגדות לטיפול. פאג'ים נמצאים בשפע בסביבתנו, וללא ידיעתנו אנו צורכים פאג'ים כל פעם שאנו אוכלים מאכלים כגון יוגורט, כרוב חמוץ, חמוצים וסלאמי (Microbiology, 2005; 151; 2133-40). פאג'ים לעומת אנטיביוטיקה • שלא כמו סוגי האנטיביוטיקה עם הספקטרום הרחב שלהם, הפאג'ים תוקפים רק חיידקים מאוכלוסייה ספציפית אחת. לכן, החולים אינם סובלים מתופעות לווי (כגון דלקת שמרים ושלשול) אשר נגרמים כתוצאה מהרס הפלורה הטבעית של הגוף. • סוגי האנטיביוטיקה מהווים תרכובות כימיות יציבות המזמינות את התפתחותם של אוכלוסיות חיידקים עמידות. לעומת האנטיביוטיקה, הפאג'ים מהווים אורגניזמים חיים המתפתחים יחד עם הדלקת החיידקית. לכן, בנוגע לפאג'ים סוגיית העמידות מהווה בעיה רק לעתים רחוקות. אם חיידק מסוים מפתח עמידות לפאג', קיים שפע של סוגי פאג'ים המסוגלים לתקוף בהצלחה אפילו חיידקים 'עמידים' חדשים (Lancet,2000,356;1418). • הפאג'ים מתרבים על ידי העתקה במקום הדלקת, המקום שבו הם נחוצים ביותר. הודות לגידול מעריכי זה, למינון קטן של פאג'ים עשויה להיות השפעה יעילה ביותר. • מספר מחקרים מדווחים כי לפאג'ים השפעה יעילה יותר מאשר לאנטיביוטיקה במקרים של דלקות מסוימות אצל בני אדם ואצל חיות אשר הודבקו למטרות ניסוי (Antimicrobs Agents Chemother, 2001; 45: 649-59). אין ספק שקיימים מחסומים רבים בדרך, כגון העובדה שפאג'ים תוקפים חיידקים ספציפיים. הווה אומר, הם יפעלו אך ורק במקרים של דיאגנוזה מדויקת. העובדה שרק חלק מוגבל מהמינון, הנלקח באופן שיטתי, מגיע למחזור הדם, גם היא חיסרון. מחקרים מוקדמים מצביעים על כך שהפאג'ים מתנקים במהירות מהגוף. מדענים מתחילים לעסוק בסוגיות אלה כבר עכשיו. הם יוצרים מוטציות של פאג'ים שנשארים זמן רב יותר בתוך הגוף. הם מכינים גם קוקטיילים של פאג'ים שונים, אשר יכולים לפעול נגד רוב אוכלוסיות החיידקים הגורמות למחלות (Lancet, 2000, 356: 1418). ניסיתי לעלות את זה כטיפ אך זה היה קשה מידי
|